冠狀病毒(Coronavirus)是有包膜的,正鏈RNA病毒。在電子顯微鏡下,冠狀病毒邊緣具有形態近似日冕的突起,看上去像王冠一樣,因此被稱作冠狀病毒。在武漢新型冠狀病毒(2019-nCoV)肺炎疫情暴發前,已知可感染人類的冠狀病毒只有六種。其中,只有SARS-CoV、MERS-CoV兩種可引起致命的肺炎,另外四種HcoV-229E、HcoV-NL63、HcoV-HKU1、HcoV-OC43冠狀病毒僅能引起輕症呼吸道感染。
自2003年SARS和2012年MERS暴發以來,臨床醫生和病毒學家一直在進行不斷探索,積累了一定的經驗。SARS和MERS等冠狀病毒的研究為我們提供了幾種可能有效藥物,包括:倫地西韋(Remdesivir, GS-5734)、洛匹那韋(lopinavir)/利托那韋(ritonavir)、干擾素、恢復期血漿等。
因此,可以說:2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)抗病毒治療有葯可期。
1、洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir /Ritonavir)
洛匹那韋是一種人類免疫缺陷病毒1(HIV-1)蛋白酶抑製劑,通常與利托那韋聯合使用,通過抑制細胞色素P450來增加洛匹那韋半衰期。體外實驗發現洛匹那韋/利托那韋能夠一定程度抑制冠狀病毒複製。我國學者利用絨猴動物模型發現,洛匹那韋/利托那韋和干擾素-β聯用治療MERS-CoV感染,比對照組療效更好(1)。2003年SARS流行期間,我國香港學者發現,與111例利巴韋林單葯治療的SARS患者相比,洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林聯合治療的41名SARS患者發生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或死亡的風險更低(2)。2016年沙烏地阿拉伯王國啟動了一項洛匹那韋/利托那韋聯合干擾素-β是否能改善MERS-CoV患者臨床結局的隨機對照試驗(MIRACLE試驗,NCT02845843),研究正在進行中。
2、核苷類似物(法匹拉韋及利巴韋林)
核苷類似物可能具有多種作用機制,體外具有廣譜抗病毒作用,包括致死性誘變、專性或非專性鏈終止、以及通過抑制核苷酸的生物合成。法匹拉韋和利巴韋林是核苷類似物的代表,法匹拉韋在日本批准用於流感的替代治療。中國肺炎研究網牽頭的研究證明(http://www.chinapneumonia.cn/hotinfo/id/498):法匹拉韋聯合奧司他韋治療重症流感效果優於奧司他韋單葯。
雖然冠狀病毒是RNA病毒,理論上法匹拉韋和利巴韋林具有一定的抗冠狀病毒活性。但是,冠狀病毒在非結構蛋白14中表達外切核糖核酸酶(nsp14-ExoN),並且在整個冠狀病毒家族中具有保守性(3)。目前研究發現nsp14-ExoN具有RNA校對功能,因此推測冠狀病毒具有核苷類似物抗性。體外實驗已經證明利巴韋林對冠狀病毒抗病毒作用甚微(3),同樣,理論上法匹拉韋對冠狀病毒作用也有限。
3、倫地西韋(Remdesivir, GS-5734)
倫地西韋是一種新的核苷類似物,也是一種廣譜抗病毒藥物。但是,與法匹拉韋和利巴韋林不同的是:體外細胞實驗及動物實驗證實對人感染冠狀病毒和各種蝙蝠來源的冠狀病毒均具有極強的體外抗病毒活性。另外,隨著藥物濃度升高,明顯抑制病毒在人原代細胞培養中的複製(4)。推測可能的原因是:冠狀病毒由於缺少立即鏈終止作用,倫地西韋三磷酸酯不能被nsp14-ExoN切除(5)。
理論上,倫地西韋是目前治療2019-nCoV最有潛力的藥物。動物實驗表明,與對照相比,倫地西韋可有效降低MERS-CoV感染小鼠肺組織病毒滴度,改善肺組織損傷,且其療效優於洛匹那韋/利托那韋聯合干擾素-β治療組(6)。該藥物已經完成治療埃博拉病毒感染的III期臨床試驗,且人體葯代動力學和安全性方面均有較完整的數據。
但是,倫地西韋在2019-nCoV感染病人中的療效和安全性仍需要臨床研究進一步證實。其次,倫地西韋治療過程中是否會誘導冠狀病毒nsp14-ExoN發生耐藥性突變有待進一步研究。
4、恢復期血漿
早在100年前康復患者血漿製品就已經被用來治療多種感染性疾病。既往研究表明恢復期血漿治療能夠降低重症甲型流感及SARS-CoV感染患者病死率(7)。然而,2016年在《新英格蘭醫學雜誌》發表的關於Ebola病毒感染的非隨機比較性研究發現,與常規治療組患者相比,輸注多達500ml恢復血漿組,生存率並無明顯改善(8)。可能原因為:埃博拉病毒感染者輸注的恢復期血漿中和抗體滴度不高。因此,恢復期血漿的採集必須在合適的時機,保證其具有較高的中和抗體滴度。恢復期血漿獲取的困難也一定程度限制了其於臨床治療。此外,恢復期血漿最初供應必將是有限的,需要考慮哪些人群應優先獲得。應在精心設計的臨床試驗中進一步評估恢復期血漿治療2019-nCoV感染病人療效和安全性。
5、保護性單克隆抗體
隨著基因工程抗體技術的快速發展,單克隆抗體藥物取得長足進步。越來越多的研究證實,對於病毒感染保護性單克隆抗體具有較好的治療價值。2019年《新英格蘭醫學雜誌》發表了一項前瞻隨機對照研究,單克隆抗體REGN-EB3和單克隆抗體114(mAb114)能夠顯著降低埃博拉患者的病死率(9)。然而,病毒、細菌等病原體感染機體的機制複雜,由於單克隆抗體只能識別單一抗原表位,限制了單克隆抗體藥物的抗感染效果。其次,單克隆抗體的研發需要一定的時間周期,對於新發病原體,單克隆抗體短時間內也難以實現其臨床應用。
6、其他可能有效藥物
目前也有一些其他類型藥物體外試驗發現對冠狀病毒感染有一定的療效,如融合肽(EK1)(10)、Abelson(Abl)激酶抑製劑(包括伊馬替尼)、阿比朵爾(11)等。此外,我國中醫藥在甲型H1N1流感等新發突發呼吸道傳染病的防治中也發揮了一定作用。但其對2019-nCoV療效有待進一步評價。
總之,目前研究已經證實:2019-nCoV是武漢不明原因肺炎的致病原。2019-nCoV在遺傳學上與一種蝙蝠來源的新型冠狀病毒比較接近,與SARS-CoV、MERS-CoV同為β屬冠狀病毒。目前臨床上常用的抗病毒藥物,包括神經氨酸酶抑製劑(奧司他韋、帕拉米韋、扎那米韋等)、更昔洛韋、阿昔洛韋、利巴韋林等藥物對2019-nCoV均無顯著抗病毒作用,不建議臨床盲目應用。目前研究證實可能有效的藥物包括:倫地西韋、洛匹那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋聯合干擾素-β、恢復期血漿、單克隆抗體。但這些藥物在2019-nCoV武漢肺炎中的療效和安全性有待進一步臨床實驗證實。
作者介紹
曹彬
主任醫師,教授,博士研究生導師,教育部長江學者特聘教授,國家傑出青年科學基金獲得者。中日友好醫院副院長,呼吸中心常務副主任,中國醫學科學院呼吸病學研究院副院長。中國肺炎研究(CAP- China)創始人,承擔科技部科技支撐計劃、重點研發計劃、國家自然科學基金、中國醫學科學院重大協同創新項目、北京市科委協同創新重點項目等多項科研課題。中華醫學會呼吸病學分會候任主任委員,中華醫學會呼吸病學分會感染學組副組長,國際流感和呼吸道病毒感染學會委員,獲國家科學技術進步獎特等獎、北京科技進步一等獎、北京青年科技獎;獲第十五屆吳楊獎、第一屆樹蘭醫學青年獎、傑出呼吸學術貢獻獎等,享受國務院政府特殊津貼。國家發明專利1項。
李輝
博士研究生,中日友好醫院呼吸與危重症醫學科醫師。從事呼吸感染相關基礎研究及臨床工作。
王業明
博士。中日友好醫院呼吸與危重症醫學科醫師。主要研究方向為流感及其他呼吸道病毒感染性疾病。在多種SCI雜誌發表多篇論文。作為課題骨幹參與科技部重點研發、傳染病重大專項以及H7N9應急專項等多項課題。
徐九洋
清華大學臨床八年制醫學博士在讀,曾赴美國匹茲堡大學兒童醫院進行兩年訪學(呼吸道病毒學),現在北京協和醫院臨床實習。